Publizierte klinische Daten zu LY3437943.

Hintergrund und Substanzklasse

LY3437943 ist ein synthetisches Peptid mit 39 Aminosäuren. Seine pharmakologische Besonderheit liegt darin, dass es als Agonist an drei Rezeptoren der Stoffwechselhormonfamilie wirkt: dem GLP-1-Rezeptor (Glucagon-like peptide 1), dem GIP-Rezeptor (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) und dem Glucagonrezeptor. Diese dreifache Aktivität unterscheidet die Verbindung sowohl von reinen GLP-1-Mono-Agonisten wie Semaglutid als auch von Doppel-Agonisten wie Tirzepatid.

Phase I — Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die ersten Humandaten wurden 2022 von Urva und Kollegen in The Lancet veröffentlicht. Es handelte sich um eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1b-Studie mit aufsteigenden Mehrfachdosen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die pharmakokinetischen Parameter zeigten eine Plasmahalbwertszeit, die mit einer wöchentlichen Verabreichung kompatibel ist, sowie ein Verträglichkeitsprofil, das von dosisabhängigen gastrointestinalen Beschwerden geprägt war.

„LY3437943 demonstrated glucose lowering and weight loss in people with type 2 diabetes, with a pharmacokinetic profile supporting once-weekly dosing."
— Urva et al., The Lancet 2022

Phase II — NEJM-Publikation 2023 (Jastreboff et al.)

Die zentrale Phase-II-Studie wurde im Juni 2023 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Diese randomisierte, placebokontrollierte Studie über 48 Wochen schloss 338 Erwachsene mit Adipositas ohne Diabetes ein. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer wurden auf mehrere Dosisgruppen sowie eine Placebogruppe randomisiert, mit Auswertung von Gewichtsveränderungen, metabolischen Parametern und der Verträglichkeit.

Die von den Studienleitern berichteten Ergebnisse umfassten die mittleren Gewichtsveränderungen gegenüber dem Ausgangswert, den Anteil der Studienteilnehmer, die verschiedene Schwellen der Gewichtsreduktion erreichten, sowie sekundäre Endpunkte zur Körperzusammensetzung, Nüchternblutzucker, Blutdruck und Lipidprofil. Sämtliche dieser Endpunkte sind in der Originalpublikation und den Supplementärunterlagen auf der NEJM-Website öffentlich einsehbar.

Phase III — Programm TRIUMPH

Die Phase-III-Entwicklung läuft im Rahmen des Programms TRIUMPH, das auf ClinicalTrials.gov unter mehreren Kennungen registriert ist — die zentrale ist NCT05882045. Das Programm umfasst mehrere parallele Studien zu unterschiedlichen Indikationen im Bereich Stoffwechsel und Gewichtsmanagement, mit großen Stichproben und längeren Beobachtungszeiträumen.

Die primären und sekundären Endpunkte, die verwendeten Aufdosierungsschemata, die Ein- und Ausschlusskriterien sowie die voraussichtlichen Lesetermine der Ergebnisse sind über das jeweilige ClinicalTrials.gov-Profil öffentlich abrufbar.

Aggregiertes Verträglichkeitsprofil

Die in den publizierten Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse sind gastrointestinaler Natur: Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen und Appetitminderung. Ihr Auftreten ist dosisabhängig, ihre Ausprägung überwiegend leicht bis mittelschwer. Bislang wurden keine spezifischen hepatischen, renalen oder kardiovaskulären Sicherheitssignale berichtet, die über die für die Klasse der Inkretin-Agonisten erwarteten hinausgehen.

Subanalysen und explorative Auswertungen

Zwischen 2023 und 2026 wurden auf den internationalen Endokrinologie- und Diabeteskongressen mehrere Subanalysen vorgestellt: Wirkungen auf die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, Veränderungen des Lipidprofils, Entwicklung der per DXA gemessenen Körperzusammensetzung sowie Marker systemischer Entzündung. Diese Arbeiten sind in den Tagungsberichten der ADA (American Diabetes Association) und der EASD (European Association for the Study of Diabetes) referenziert.

Molekulare Pharmakologie

Der molekulare Mechanismus von LY3437943 beruht auf einer modifizierten Peptidsequenz mit konjugierter Fettsäure, die eine starke Bindung an Albumin und damit eine verlängerte Halbwertszeit ermöglicht — Voraussetzung für die wöchentliche Verabreichung. Die relativen Affinitäten für jeden der drei Rezeptoren wurden in der Publikation von Coskun et al. (Cell Metabolism, 2022) charakterisiert.

Ausgewählte Literatur

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med 2023;389:514-526.
• Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist… Cell Metab 2022;34(9):1234-1247.
• Urva S, et al. LY3437943… phase 1b randomised trial. Lancet 2022;400(10366):1869-1881.
• Rosenstock J, et al. Retatrutide once weekly for the treatment of type 2 diabetes. Lancet 2023.
• ClinicalTrials.gov — NCT04881760, NCT05882045 (Programm TRIUMPH).

Letzte Aktualisierung: 12.04.2026. Keine der hier dargestellten Informationen stellt eine ärztliche Beratung, eine Anwendungsempfehlung oder eine Aufforderung zur Selbstmedikation dar. Retatrutid ist ein Prüfpräparat in klinischer Entwicklung.